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有一些年轻的女性事业正处于上升期，这时候并没有考虑到生孩子，但是有时候避孕措施没有做好意外怀孕了，此时很多女性就会考虑通过药流的方式打掉孩子，下面，一起来详细了解下关于吃打胎药的相关问题吧。

网友经历分享：

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自然流产这个词是我经历了这次胎停之后首次听说的，因为以前从来不去关注这些，身边也没有听到过朋友讨论过，内心里认为流产只有药物流产和人工流产两种。从胎停到最后自然流产成功总共经历了整整一百天。我在自然流产的过程中看到过一篇知乎，给了我些许信心，但我的情况却非常的曲折，我搜遍了全网的有关自然流产过程，却找不到没有像我这种经历的，我中间一直都很紧张，有时候会自己默默流泪，没人能真正理解我那种复杂的心情以及来自外在强大的压力。现在终于顺利上岸了，我决定一定要分享出来，希望能帮助到更多的和曾经的我一样迷茫彷徨的朋友。

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我先来说一下我的具体经历：今年2月19日是我的末次月经，很幸运的是，在怀孕了十几天的时候，我就已经检查出来怀孕了，在四周+的时候忽然间流出了很多褐色分泌物，后来去医院检查，医生让做b超以及查看hcg值，一切都正常，最后判断说没事，叫我放平心态。但是我还是胆战心惊，我后来在网上看到很多人说需要卧床休息，我就几乎不怎么活动，大部分时间都是在床上，从五周后我就开始有了孕反，我属于孕反非常严重的那种，吐不出来，但是却一直恶心、吃不下东西，有过几天每天就只吃一个苹果，甚至连水都喝不下去。这期间我几乎1-2周会去医院做一次b超和hcg，这个时候已经查出了有胎心胎芽了，翻倍很正常，医生也说特别好，没什么问题，这之后也可能是我卧床休息，这中间没有再出现过褐色分泌物。之后我回了老家，期间也去医院做了检查，没有查b超，只看了hcg，翻倍很正常，已经到了26w多了。在家里呆了第十天，也就是八周+4的时候早上流出了一些鲜血，由于才刚检查完我觉得应该还是和上次一样，内心想着不会有多大事，就没放在心上，第二天家里人催我还是去医院看看，放心些，到了医院医生说已经没有胎心了，我当时听到之后整个人透都是懵的，我第一反应就是医生肯定是判断错了，医生又让我躺下重新帮我看了下说确实没有了，看大小应该是刚停，拿着检查报告给医生看，医生也很同情我，说我需要预约手术了这个不能拖太久，我不死心，又去了另外一家当地比较有名的三甲医院，挂了急诊，又做了一次b超，医生给我的答复是同样的。我有一个阿姨是产科主任，我当时给她拨通了电话，她告诉我如果是两家医院都这么说，那就是真的胎停了，医院不会那么随便给你下这种结论的，这是确定了的。我说要不要再等等，或许之后还会有希望，她说你想等等也行，等个一周到十天时间，看看能不能自然流产，这个时候我是第一次知道人类还有这个强大的排异能力，还有自然流产这回事。回到家之后，就开始查各种关于自然流产的文章、介绍等，第二天就收拾行李回京了，我听说了两个大夫是支持自然流产的，分别是北京协和医院的陈蔚琳、河北省人民医院的张宁。于是，我挂了协和的号，去看了，我的孕囊由于比较大(68mm??48mm)，陈大夫的建议是首要建议是做人流，其次药流，不建议自然流产，后期大出血的可能性会比较高，另外可能存在排不出来的风险。听了这个话之后，我心里彻底凉了，我问她如果我还是想坚持自然流产有没有什么办法，她给我开了三瓶益母草膏，之后也没再说什么，我就走出来了。出来之后，我自己也不知道该怎么办了，但我知道我不能手术，我了解人工流产给子宫带来的伤害，再加上本身我子宫内膜就不算厚，我不想对子宫有伤害，毕竟我还没有孩子，我想好好保护我的子宫，最差就是药流，对子宫伤害的大小由大到小：人工流产手术-药流-自然流产，很多人说自然流产就像是来了一次月经，不会对子宫造成伤害，不敢说确定，但至少我的经历来说验证了这一点，自然流产半个月后，我去复查子宫内膜厚度和怀孕前是一样的。

回到家后，我最后做出决定还是要坚持自然流产，这个医生不建议，我就再换一个医生，于是我挂了张宁大夫的号，很幸运，那时候张医生他在微医上偶尔开诊，我刚好刷到了开诊，就挂了号，第二天张医生就接诊了，我把我的情况都给张医生看了，张医生二话没说就直接告诉我该怎么做，这是他的原话：“等待流产期间，前后，都不要热敷腹部，不要用电褥子。始终不要喝红糖水。不要吃中药，益母草也属于中药也不吃。除了我让你做的别的不做，干等着。也不要吃放糖的食物和饮料，例如奶茶，蛋糕，吃糖多容易感染。一般水果不限制。益母草我会看情况让你使用，不能随意使用，不恰当使用益母草反而影响流产。后期用药期间不要喝茶水。有症状以后多喝凉白开。凉的喝不了喝常温的。麻烦你把你孕期所有HCG日期，数值列个表给我，写给我。等待流产期间不要乱用中药，始终不要喝红糖水，也不要故意吃，红花山楂等食物促进流产。跪趴就是做这个动作，每天跪趴抬高臀部待会，撅屁股，腹部贴大腿。一次待够20分钟，每天做三次。跪趴的时候两腿并拢。不要随意用药，给我反馈出血。腹痛褐色分泌物的情况。多喝凉白开。”我当时真的很欣喜，我觉得我有救了，张医生没有说不建议我自然流产，就证明我是有希望的，于是我按照他的要求来，不吃甜的、饮料类、蛋糕类都忌口了，开始了每天的跪趴、运动。这中间过了五一假期，5月5日我去医院查了hcg，检查结果是19w多，我问了张医生，他说后边会慢慢变快，并让我口服补佳乐一次一片一天三次口服吃一周停药看，到了5月19日我去医院再次查了hcg，果然，已经降到了2.4w多，这个时候我已经没有了褐色分泌物，我又咨询了张医生，张医生说再照着三周等。接着时间来到了5月31日，身体还是一点症状都没有，于是又问了张医生，他让我补佳乐早晚各4个口服一周看。结果刚第二天吃完补佳乐，身体就开始有了褐色分泌物，但仅此一天之后几天褐色分泌物又消失了。时间来到了6月14号，身体开始有反应了，在6月10号-14号这几天，有时候有褐色分泌物，有时候是鲜血，但是没有腹痛，问了张医生他让我吃同仁堂复方益母草膏，一次10g一天三次口服看。这期间身体偶尔会流出白色组织，但出血量不多，无腹痛。到了6月16号，身体开始有反应了，刚开始有点像来月经的感觉，肚子有下坠的感觉，6月15号晚上我腹痛了一整晚，但没有出血，一直到16号下午开始有规律的腹痛，平均五分钟一次，痛起来真的是很痛很痛，从五分钟一次到两分钟痛一次，越来越频繁，我想着应该是要发动了，于是在不痛的时候就在屋子里走来走去，到了晚上十一点去厕所发现掉出来两大块红色肉体，看着像血块又像是肉，问了张医生，他说是蜕膜，神奇的是，两大块蜕膜排出来之后肚子立刻感觉就不那么痛了，还是会规律宫缩，但是疼痛感减轻了很多很多，由于头天晚上一夜几乎没有睡，排完后身体感觉特别疲惫，就直接睡觉了。

第二天早上还在出血，同时还有宫缩，张医生说叫我蜷腿躺着，小腹放在大腿上，同时让我计算宫缩间隔时间，我蜷了两个小时，之后一点血都没有了，我想大概是为了让我止住血，宫缩大概十分钟疼一次，但是是很轻微的疼。白天家里人催我去做b超，也想着万一是孕囊排出来了已经，检查结果出来现实孕囊还在肚子里，显示孕囊下缘延续至宫颈管内。随即医生又给我做了妇科检查，说宫颈管里没有孕囊，我想也许是接近，但还没有到吧，医生又说了很多严重的话，叫我立刻手术，现在就去办手续，说我这种情况很危险，大出血至休克都很有可能的，还一直讲你胆子怎么这么大，拖了这么久，你知不知道你的凝血功能也会受影响，我家属在旁边也确实被吓着了，回到家就拉着我要让我去办手续做检查做手术，我当时就自己默默流泪，但是不管家里人怎么说，我都坚持不去，家里人最后也拿我没办法，都觉得我性格太犟了，我当时说我是成年人，可以为自己的后果买单，我综合考虑了，我还是愿意继续坚持自然流产，身体是我自己的，我有权力去选择如何做。不光是我的家属，我的朋友和亲戚们也都打电话发微信的劝我快点去手术，这种压力真的是很大，就像你身边所有人都在说同一种话、做同样的事，只有你自己与他人不同，这种压力确实很大，因为无法确定最后结果是什么，但我只知道我要相信张医生，也相信自己可以顺利自然流产。

吃完那几瓶益母草膏后，我还是没有再出血，张医生说继续运动、跪趴、喝凉白开，于是我又开始了新一轮的运动，每天爬楼梯十个来回，大概60层，走路2w步起，每天三次20分钟的跪趴，如果不走路的情况下我就跟着刘耕宏跳操，晚上一小时，早上半小时晚上一小时，，爬楼跪趴依旧。到了22日，张医生告诉我叫我吃地屈孕酮两个口服一周，一周后无任何反应，又继续吃一周，张医生改成让我一次一片一天三次口服，依然没有任何反应，咨询张医生，他让我再继续口服两周，一次一片一天三次口服，这两周期间偶尔会出现褐色分泌物的情况，我问张医生会不会孕囊流出来这期间，他说有可能，但还需要时间。时间来到了7月9日，我咨询张医生服药期间每天都有出血，有时候鲜血，有时候褐色分泌物，连续了大概四五天，张医生叫我继续服用地屈孕酮，让我准备2-3盒，总共吃完了第四盒地屈孕酮后，开始连续每天都有褐色分泌物，问了张医生，他叫我继续在用一盒，于是接着吃一次一片一天三次口服，然后停药。到了7月21日第五盒地屈孕酮吃完了，这期间运动没断过，还尝试过提着8L的水爬楼梯，也是十个来回，几乎一整天无休息了，除了吃饭睡觉就是运动，不爬楼梯的时候我就边看电视边踮脚尖，这中间会有膜状组织物流出，几乎每天都会有一点，张医生说是内膜，停药两周之后时间来到了7月27日，发现有鲜血流出了，肚子开始有下坠的感觉，张医生叫我白天多擦地，我开始按照他说的做，别的运动也都没有停，到了7月29日凌晨四点多肚子忽然间开始特别疼(第二次发动)，还没走到厕所，血就开始往外溢，内裤上、地上全都是血和血块，两大块血块有三分之二个手那么大的血块，长条状的，当时也把我家属给吓坏了，同样也是和上次一样，血块流出来之后肚子就不怎么疼了，后来垫上了卫生巾，第二天早上起来发现血也很少了，当时出血的照片拍给张医生看，他说是血块，这是他的原话：“出血多的时候多观察。不要盲目促进。不要喝红糖水不要乱用中药。出血多的时候要一直躺着休息，什么姿势出血少怎么躺着。侧躺蜷腿。或者半卧。自己调整体位，怎么不出血怎么呆着。不要总跑厕所或者总看排出来没有。找一个不出血的体位。呆住了别动。”因为早上起来出血量几乎已经很少了，我问张医生还需要运动吗，他的建议是出血多就休息，怎么舒服怎么呆着，出血少就接着擦地、跳跳。于是我白天就出门办事了，结果下午肚子就开始痛，也是一阵一阵的，晚上回到家发现出血也不是很多，一整天就一片姨妈巾的量，还以为又要等第三次发动了，寻思是不是又要等上一个月。晚上睡觉前我特意喝了很多冰水，想着趁着肚子还有痛感，说不准能发动呢，果然喝完冰水之后，躺在床上就开始腹痛，越来越痛，去厕所看也没什么血，只是腹痛，中间有想大便，但怎么也拉不出来。后来换上了安心裤，索性就又回到床上躺着，一直很痛动都不能动的那种痛，感觉下半身已经麻了，后来我也不知道是疼晕过去了，还是睡着了，凌晨五点多的时候我醒来了感觉床上有点潮，发现安心裤里的血已经满的溢出来了，而且能感觉到有东西要排出来，于是立刻起身去厕所，到厕所拿了一个盆，刚蹲下就听到掉出来一大堆东西，我起身来看，一看我就知道是孕囊，很清晰，和做b超的照片是一样的，于是拿手作为参照物，拍了照片给张医生看，他叫我继续反馈出血情况，一两周之后再去复查。这中间还流出过两次血块，两周之后去复查，医生说里面很干净，没有残留，等下次来月经就可以了，至此，经历了整整一百天，4.21日-7.31日，自然流产顺利上岸，亲自接生了自己的孩子，跟孩子说了再见，至今想起来还是会很难过，时常的会去看当时拍的照片，时常在想是不是自己的原因影响了孩子，还是会很自责…..愿世间再无胎停!

这次自然流产，让我感受到了人类身体功能的强大，能够通过自身反应排出异体，这是最自然的方式，也是对身体伤害最小的方式，感谢努力坚持的自己，最感谢的是一直给我指导的张医生，给了我信心，一直在给我免费追加次数，直到我顺利上岸。

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哪个牌子的米非司酮片更好

问题描述：你好，我需要紧急避孕，医生向我推荐了米非司酮片，请问哪个牌子的米非司酮片更好?

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问题分析：

米非司酮片是孕激素受体拮抗剂，口服有效，能拮抗孕激素活性，临床上主要用于抗早孕、房事后紧急避孕等，也可用于诱导分娩。目前市场上生产米非司酮片的厂家主要有三家，分别是浙江仙琚制药股份有限公司、湖北葛店人福药业有限责任公司和北京紫竹有限公司，这三家公司生产的米非司酮片组成成分及作用效果基本相同，单纯强调哪个牌子更好哪个牌子较差是没有意义的，只要是正规厂家生产的正规产品，其质量和治疗效果就有保障，消费者可根据自身情况选择其中一种购买使用。

意见建议：

并不是人人都可以服用米非司酮片进行避孕，对本品过敏者禁用;心、肝、肾疾病患者及肾上腺皮质功能不全者禁用;有使用前列腺素类药物禁忌者禁用;带宫内节育器妊娠和怀疑宫外孕者禁用。女性朋友在服用米非司酮片后要保持良好的心态，解除所有的精神负担，学会自我放松，避免精神过度紧张和焦虑，防止因情绪波动而影响身体的内分泌系统，加剧药物的不良反应。

以下资讯可略过：

早期滤泡性淋巴瘤患者有必要检测BCL2突变，评估预后

如何识别疾病负荷低但早期进展风险高的滤泡性淋巴瘤（FL）患者尚不清楚。之前的研究表明，在活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶（AICDA）位点携带高变异丰度（VAF）BCL2突变的FLs可发生早期进展，基于此，研究者在199个新诊断的1级和2级FLs中检测了11个AICDA相关靶基因突变，包括BCL2、BCL6、PAX5、PIM1、RHOH、SOCS和MYC。52%的病例发生了VAF≥20%的BCL2突变。在97例最初未接受含利妥昔单抗（rituximab）治疗的FL患者中，VAF≥20%的BCL2非同义突变与进展风险增加相关（HR 3.01, 95%CI 1.04-8.78，p=0.043），并有缩短无事件生存期的趋势（EFS，有突变的中位时间为20个月，而无突变的中位时间为54个月，p=0.052）。其他测序基因的突变频率较低，并且未增加预后价值。在整个人群中，VAF≥20%的BCL2非同义突变与EFS降低（在FLIPI和治疗校正后，HR 1.55，95%CI 1.02-2.35，p=0.043）以及中位14年随访后总生存率降低（HR 1.82，95%CI 1.05-3.17，p=0.034）相关。因此，即使在化疗免疫治疗时代，高VAFBCL2非同义突变仍具有预后意义。

研究背景

FL是最常见的淋巴肿瘤之一，在美国每年有1~1.5万例新发病例，患病率为14万，这反映了许多患者的疾病惰性。FL的治疗通常采用观察、抗CD20单药治疗（如利妥昔单抗），或者抗CD20联合强化化疗（如环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松[CHOP]或苯达莫司汀[BR]）。然而，即使采用这种化疗免疫疗法，仍有约20%的患者在24个月内不能达到完全缓解或复发。目前尚不清楚如何前瞻性地识别诊断时不良预后风险最高的FLs。

绝大多数FLs携带t（14；18）染色体易位，该易位将BCL2基因和免疫球蛋白重链位点并置。这种易位导致BCL2蛋白表达增强，从而抑制细胞凋亡。此外，BCL2基因还受到AICDA的诱变作用，AICDA是一种集中在免疫球蛋白位点的酶，它参与诱变作用，导致正常生发中心B细胞的抗体多样化。之前有报道称FLs可以维持AICDA的表达，并且携带许多AICDA相关基因突变，包括MYC、PAX5、SOCS1、BCL6、RHOH以及BCL2。采用变异丰度为1%的NGS进行检测，在绝大多数FLs中发现了BCL2突变，在相当一部分病例中发现了其他基因突变。

如何最佳地管理新诊断的、相对无症状的FL仍然是一个讨论的话题，特别是在Covid-19大流行期间。在利妥昔单抗问世之前，小体积病灶的淋巴瘤患者经常被观察到出现疾病负荷增加或FL进展为侵袭性更强的淋巴瘤。早期研究表明，进展率约为3%/年，进展后接受强化化疗的患者中位生存期为2-3年。对FL进展前接受利妥昔单抗治疗的患者进行分析表明，进展率降低。因此，高肿瘤负荷的新诊断FL患者通常接受基于烷化剂或蒽环类药物的化疗免疫治疗。相比之下，小体积病灶的患者接受利妥昔单抗单药治疗或密切观察直到疾病进展需要治疗，这种情况最常发生在前5年。最近的分析继续表明，早期FL的及时治疗并不能带来总生存获益，但仍需要确定哪些患者病情会恶化，哪些患者可能从早期治疗中获益。

考虑到这一点，许多之前的研究试图确定预测早期进展的临床或生物学因素。例如，据报道，一种称为m7-FLIPI的预后指数可识别一线化疗免疫治疗后早期失败风险最高的FL，该指数由一组7个基因和临床特征（FL国际预后指数（FLIPI）的一部分）组成。虽然该预后指数在大体积病灶中表现良好，但在小体积病灶新诊断FL中不能提供预后信息。虽然其他参数（如无事件生存至12或24个月）也具有预后意义，但在一线治疗前确定预后可能比观察治疗后的缓解持续时间更有利。

在之前的一项研究中，研究者利用Sanger测序研究了FL的BCL2突变。评估的检测限为VAF20%，结果显示（i）一部分FLs携带VAF≥20%的BCL2单核苷酸变异（SNVs），（ii）大多数这些SNVs是改变氨基酸的（非同义），（iii）这些BCL2 SNVs的存在与早期FL进展和早期死于淋巴瘤相关。然而，该研究受到以下事实的限制：所有患者都是在利妥昔单抗问世前诊断的，以确保有足够的随访来评估预后意义。相比之下，随后的两项研究对所有接受含利妥昔单抗治疗的患者进行了研究，未发现BCL2突变对无事件生存期或总生存期产生任何影响，因此利妥昔单抗有可能减轻BCL2突变的任何不良影响。

在本研究中，对2001年以后（即利妥昔单抗成为FL的治疗选择）诊断和治疗的患者使用NGS确定了更广泛的AICDA相关基因突变。本研究的结果不仅继续表明，存在主要BCL2非同义突变（VAF≥20%）与未接受利妥昔单抗治疗的FLs早期进展之间存在关联，而且还表明，在延长随访期间，存在的主要BCL2非同义突变与总生存期（OS）之间存在关联，这种关联可能无法通过早期含利妥昔单抗治疗完全缓解。

研究结果

BCL2和其他AICDA相关靶基因的突变频率：

为了扩展之前对BCL2突变的研究，在新诊断的FL患者中，研究者利用靶向捕获和大规模并行DNA测序来识别AICDA相关靶基因突变（BCL2、BCL6、PIM1、RHOH、PAX5、SOCS和MYC）。研究使用199例确诊为1级或2级FL患者的初始诊断样本，这些患者在2002年至2009年期间被诊断，当时利妥昔单抗可用于治疗FL。这些患者的初始治疗包括观察（43%），利妥昔单抗单药治疗（12%）、R-CHOP或R-CVP的化疗免疫疗法（34%）或一些其他治疗（11%）。患者特征和生存情况见表1。在该队列中，通过FLIPI分层的EFS和OS是FL的典型特征。

表1

测序结果显示，51.8%的FLs在诊断时携带VAF≥20%的BCL2突变（图1A）。在携带BCL2突变的样本中，平均观察到有2.6个BCL2SNVs（范围1~12，图1B）。当VAF≥20%作为临界值时，这些突变通常是非同义突变（图1C），并且主要发生于2号外显子（图1D）。当VAF≥5%作为临界值时，观察到类似的情况。BCL2和其他AICDA相关靶基因同时发生突变的频率较低，在103例携带BCL2突变的FLs中，仅有6例携带VAF≥20%的PIM1突变，这一频率过低，无法与有意义的预后关联。

图1

BCL2突变与EFS和OS之间的关联：

在中位166个月随访时，133例患者（67%）发生了事件，31例FLs（16%）发生了进展，56例患者（28%）死亡，其中29例死于淋巴瘤，11例死于其他原因，16例死于不明原因。VAF≥20%（之前研究的检测下限）的BCL2突变与各种预后指标（如EFS、OS、进展风险和淋巴瘤相关死亡风险）之间的关系见表2。

表2

在随后的分析中，该队列被分为携带VAF≥20%BCL2非同义突变的患者（之前的研究中预后不良的患者亚组，为便于参考，研究者将其描述为“主要的BCL2非同义突变”）和其他患者。无论接受何种治疗，携带主要的BCL2非同义突变的患者的中位EFS为50个月，而其余患者的中位EFS为74个月（图2A，p=0.19）。在携带主要的BCL2非同义突变的患者与无该突变的患者中，EFS12为77 vs 86%（p=0.17），EFS24为66 vs 77%（p=0.19）。

图2

将患者按初始治疗分组后，出现了几个显著差异。首先，在诊断时存在主要BCL2非同义突变的FLs不太可能被观察到（11% vs 74%，p=0.0026），并且倾向于与较高的FLIPI相关（p=0.032）（表1），提示较高的疾病风险。其次，在初始治疗不包括利妥昔单抗的患者（即观察或接受局部放疗的患者）中，在存在主要BCL2非同义突变的病例中，EFS有较低的趋势（图2，20个月vs 54个月，p=0.052）。相比之下，在初始治疗中接受利妥昔单抗治疗（利妥昔单抗单药治疗或免疫联合化疗）的患者中，无事件生存率较高（图2C vs. B），虽然EFS曲线在2年后分离，但主要BCL2非同义突变的FLs和无该突变的FLs之间的差异不具有显著统计学意义（图2C，p=0.33）。进一步分析表明，在初始治疗未包括利妥昔单抗的患者中，BCL2非同义突变和EFS之间的关联仅在其检测为主要突变（VAF≥20%）时观察到，而在其阈值较低（VAF≥5%）时未观察到（图2B vs. D）。此外，即使以20% VAF作为阈值，当考虑所有突变而不仅仅是非同义突变时，也未观察到统计学显著关联（图2B vs. E）。

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在最初未接受全身性治疗的患者亚组中，即观察或仅接受局部放疗的患者，存在主要BCL2非同义突变也与较早的淋巴瘤相关死亡时间相关（图3A）。相反，在最初诊断时接受利妥昔单抗或化疗免疫治疗的患者中，在有主要BCL2非同义突变和无该突变的FLs之间，TTT（进展时间）难以区分（图3B）。尽管如此，如果诊断时存在主要BCL2非同义突变，即使在利妥昔单抗治疗的这一亚组中，超过10年的淋巴瘤相关死亡率也增加（图3B）。因此，与未携带BCL2非同义突变的FLs相比，携带BCL2非同义突变的FLs在整个队列中的OS显著较短（p=0.034，图3C）。相比之下，当考虑所有BCL2突变（同义和非同义）时，VAF≥20% BCL2突变与总生存期之间无显著关联（图3D）。此外，虽然趋势保持不变，但当VAF≥5%作为阈值时，BCL2非同义突变和总生存期之间的关联不再显著（图3E）。

图3

讨 论

尽管FL的诊断和治疗取得了进展，但仍然迫切需要识别疾病可能快速进展的患者，以便考虑替代治疗。本文基于NGS检测FL中常见突变靶点。分析AICDA相关靶基因，发现大多数高VAF SNVs在BCL2中被检测到，这与其他研究一致。进一步分析表明，在最初未接受全身性治疗的患者中，VAF≥20%的BCL2非同义突变与进展风险增加相关，并且有证据表明整个FL队列的OS降低。这些观察结果对目前FL的治疗策略具有潜在意义。

在这项研究中，研究者分析了2002-2009年在单一机构接受治疗的199例新诊断的1级或2级FL患者。在这一队列中，患者被分为最初接受利妥昔单抗联合或不联合化疗的患者和最初未接受全身性治疗（接受观察或局部治疗）的患者。这些患者来自MER（先前描述的淋巴瘤患者数据库），并且筛选条件为在本研究分析时进行至少12年的随访。

在诊断时，72.5%的患者可检测到变异丰度＞1%的BCL2突变。此外，分别在65.3%和52%的FLs中观察到变异丰度为5%或20%的BCL2突变。与之前的研究一样，这些SNVs大多发生在Cs和Gs，超过一半的编码区突变为非同义突变，绝大多数位于2号外显子（图1C、D）。之前的分析表明，许多这些非同义SNVs代表BCL2功能获得性突变。

当基于化疗免疫治疗背景下分析这些突变与预后之间的关联时，发现了几个值得关注的模式（表2）。首先，在最初未接受利妥昔单抗治疗（即观察或仅局部放疗）的患者中，与未携带这些主要BCL2非同义突变的FLs相比，携带VAF≥20%BCL2非同义突变的FLs发生进展的风险增加（图3A，HR 3.01，95%CI 1.04-8.78），这与研究者之前在未接受利妥昔单抗治疗的早期非重叠队列中获得的结果一致。

其次，VAF≥20%BCL2非同义突变与FL进展之间的关联因患者是否接受含利妥昔单抗的初始治疗而异。特别是，与未接受含利妥昔单抗治疗的患者相比，接受含利妥昔单抗治疗的患者发生FL进展的风险较低（图3A、B），这与早期研究报道的接受含利妥昔单抗治疗的患者发生FL进展的风险较低一致。此外，在最初接受含利妥昔单抗治疗的FL患者中，未检测到VAF≥20%非同义BCL2突变对进展产生影响（图3B）。

第三、在整个人群中，VAF≥20%的BCL2非同义突变似乎与较差的OS相关（图3C）。这似乎与总体人群的相似EFS不一致，无论FL是否携带或未携带主要非同义BCL2突变（图2A），但必须强调的是，FL是一种惰性疾病，通常在初始事件发生后采用多种方案进行治疗。即使在最初接受利妥昔单抗治疗的患者中，目前的结果提示，如果在诊断时存在主要BCL2非同义突变，则10年后的淋巴瘤相关死亡率仍会增加（图3B，蓝实线），提出了后线治疗耐药增加的可能性，这可能为图3C中两条生存曲线分离提供了解释。

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结合之前的研究，目前的结果表明，高VAFBCL2非同义突变可能与FL进展增加和淋巴瘤相关死亡增加相关。这种影响在未将利妥昔单抗作为初始治疗的一部分患者（及观察或接受局部治疗）中似乎特别强（图3A）。由于FL患者在病程中接受了不同的序贯治疗，因此诊断时FL的任何基因组特征对生存产生影响是非常罕见的。

这些结果的潜在意义是，对VAF≥20%BCL2非同义突变进行测序可能有助于补充其他FL预后相关检测。特别是，如引言所述，12或24个月时的EFS评估具有预后意义，但无法在诊断时确定。m7-FLIPI评分可在诊断时进行评估，但在小体积病灶疾病中表现欠佳。相比而言，VAF≥20%BCL2非同义突变可在诊断时进行评估，以识别在未接受含利妥昔单抗初始治疗的情况下有早期进展和死亡风险的患者亚组（图3A），并提供FL人群的OS信息（图3C）。

研究者认为BCL2突变可能影响FL患者的生存，这一观点似乎与最近的其他研究不一致。然而值得注意的是，本研究在几个可能重要的方面不同于其他研究。首先，研究者没有统计所有BCL2突变（无论其丰度有多低），而是重点关注VAF≥20%的非同义SNVs，选择VAF≥20%这一阈值，是因为该阈值是研究者之前研究的检测下限。其次，本研究比其他研究的随访时间更长。经过约7年的随访，Huet等人在PRIMA研究中观察到基于BCL2突变状态的患者生存曲线持续分离，但未达到统计学显著性。相比之下，本研究对患者进行了长达16年的随访。在接受含利妥昔单抗初始治疗的患者中，存在主要非同义BCL2突变可能与10年后淋巴瘤相关死亡率增加相关（图3B），因此随访时长可能是两项研究之间的一个重要差异。

至少在某些情况下，非同义BCL2突变已被证明是功能获得性突变，会损害对细胞凋亡的诱导，因此研究者有兴趣推测利妥昔单抗如何部分减轻这些突变的影响。虽然据报道，利妥昔单抗诱导的细胞凋亡是通过抑制BCL2的线粒体凋亡途径发生的，但也有报道称利妥昔单抗可激活抗体依赖性细胞毒性，而这可能不依赖于BCL2。鉴于抗CD20抗体通过BCL2不敏感途径杀伤FL细胞，因此它们有望减弱BCL2功能获得性突变的不利影响。另一方面，BCL2突变的存在也使研究者有机会进一步研究替代疗法（如药物-树枝状聚合物偶联物BCL2/BCLXL抑制剂AZD0466）克服BCL2突变的影响。

尽管本研究有优势，但也有几个潜在局限性。首先，虽然目前的结果表明许多结论与利妥昔单抗时代之前的样本研究后报告的结论相似，但本研究没有第二个队列来验证当前的方法。其次，治疗方案不统一，这反映了本研究患者并未参与临床试验。虽然这是一个局限性，但本文描述的治疗方案反映了血液学界的临床实践，并在FLs患者中，比较了初始观察组与最初接受含利妥昔单抗治疗组中存在主要BCL2非同义突变的影响。第三，本研究侧重于初始治疗，未模拟二线或更后线治疗。第四，尽管本研究的样本是在利妥昔单抗广泛使用后收集的，但为了对患者进行长期随访，本研究并未纳入最近引入的药物（如苯达莫司汀或奥妥珠单抗）的患者样本。第五，目前的样本集相对较小。因此，研究者不能排除主要BCL2非同义突变对TTT有小影响的可能性，即使在接受利妥昔单抗治疗的亚组中也是如此。最后，这些观察结果的潜在机制基础需要进一步评估。研究者观察到变异体必须是非同义的且是主导地位，才能观察到相关性（图2、3），很容易推测具有较高VAFsBCL2变异的FLs在淋巴瘤发生过程中具有更好的抗细胞凋亡保护作用。然而，解决这些变异体抗凋亡作用的初步工作并没有对足够的SNVs进行研究，因此无法评估这种可能性。这些局限性为进一步研究FL的BCL2突变提供了依据。

如果进一步的研究继续提示主要BCL2非同义突变与FL的临床预后之间的关联，这可能对未来的FL治疗有几个潜在意义。首先，对于FL最初诊断后考虑观察或局部治疗的患者，BCL2测序可能有助于指导治疗方案的选择。其次，对于纳入新诊断FL患者的临床试验，根据BCL2突变状态对患者进行分层可能有助于确保预后不受BCL2突变状态与早期进展之间关联的混杂影响。最后，在以新方式开发靶向BCL2的疗法期间，为评估在主要BCL2非同义突变的FL患者亚群中是否能观察到特殊获益提供信息。

参考文献：Correia, Cristina et al. “Relationship between BCL2 mutations and follicular lymphoma outcome in the chemoimmunotherapy era.” Blood cancer journal vol. 13,1 81. 17 May. 2023, doi:10.1038/s41408--1

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